Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní onemocnění se špatnou prognózou — pětileté přežití dosahuje jen zhruba 30 %. Přibližně 30 % případů AML je poháněno mutací FLT3 (FLT3-ITD/TKD), která způsobuje konstitutivní signalizaci — jde o jasný, testovatelný biomarker. Schválené FLT3 inhibitory jako midostaurin a gilteritinib jsou limitovány nedostatečnou selektivitou, získanou rezistencí a nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby, což dává prostor lépe tolerovanému léčivu reagujícímu na rezistenci.
Vyvinuli jsme 27 multifragmentových heterocyklických FLT3 inhibitorů postavených na 7-azaindolových / aminopyridinových skafoldech, navržených pro přesné vodíkové vazby, selektivitu a rozpustnost, připravovaných škálovatelnou syntézou (reduktivní aminace, Suzuki–Miyaura coupling). Sloučeniny vykazují sub-mikromolární IC₅₀ v buněčných liniích s FLT3 mutací při zachování selektivity vůči nemutovaným buňkám.
Dosavadní výsledky
| Sloučenina | FLT3-ITD IC₅₀ (µM) | MV4-11 GI₅₀ (µM) | LLE |
|---|---|---|---|
| Vedoucí K1872 | 1,26 | 0,79 | 4,7 |
| Sloučenina 47 | 0,096 | 0,32 | 6,9 |
| Sloučenina 48 | 0,092 | 0,36 | 7,5 |
| Sloučenina 60 (in vivo kandidát) | 0,163 | 0,16 | 8,9 |
- Selektivita — panel 139 kináz: FLT3-ITD 0,18 µM vs. FLT3-WT 0,32 µM, JAK2 0,60 µM, RET 1,1 µM.
- Snášenlivost — NOAEL > 15 mg/kg u myší, zachováno i při opakovaném dávkování 5+2 po dobu dvou týdnů.
- ADME — mikrozomální t½ > 1000 min; stabilita v plazmě 97 % ve 120. minutě pro sloučeninu 60.
Možnosti pozicování zahrnují léčbu první či druhé linie, kombinovanou terapii, nebo nasazení v rezistentním nastavení po selhání současných inhibitorů. Vývoj postoupil od fragment-based designu přes syntézu 27 derivátů a in vitro proof of concept, aktuálně probíhá optimalizace vedoucí sloučeniny / ADME, před plánovaným testováním in vivo účinnosti (xenograft MV4-11) a toxikologickým balíčkem pro IND.
Dne 26. 11. 2025 byla podána PCT patentová přihláška pokrývající složení, syntézu, formulace a terapeutické využití u FLT3-mutované AML. Technologie je chráněna patentem a je otevřena licencování, spoluvývoji klinického kandidáta nebo spin-off společnosti.
Spolufinancováno Evropskou unií — projekt OncoPharm (CZ.02.01.01/00/23_021/0008442).
Tým vynálezců
L. Górecki, M. Čečková, M. Řezáčová, J. Korábečný, D. Muthná, J. Rataj
Fakultní nemocnice Hradec Králové · Univerzita Karlova (Lékařská fakulta a Farmaceutická fakulta v Hradci Králové)